Норма билирубина у новорожденных

Основы биохимии билирубина

Красные кровяные клетки живут 3-4 месяца, после чего, главным образом, подвергаются последующим превращениям в купферовских клетках печени и, в меньшей степени в макрофагах селезёнки и костного мозга. Эти клетки именуются клетами ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Гем, продукт распада гемоглобина эритроцитов в клетках РЭС окисляется кислородом, в результате распада высвобождаются такие вещества как железо и биливердин. Железо дальше связывается либо с трансферрином, либо с ферритином, а биливердин ферментативно превращается в билирубин.

Из клеток РЭС билирубин попадает в кровь, где он преимущественно связан с альбумином, который выполняет транспортную функцию. Подобные комплексы ограничивают выделение билирубина с мочой. Комплекс билирубина с альбумином называется свободным или непрямым билирубином.

Из сосудистого русла билирубин попадает в гепатоциты, которые составляют от 60 до 80 % клеток печени. Далее билирубин транспортируется в эндоплазматический ретикулум, где связывается с уридиндифосфатглюкуроновой (УДФ)-глюкороновой кислотой, образую моно- и диглюкорониды, кроме того там билирубин может связываться с сульфатами, фосфатами и глюкозидами. Билирубин-глюкоронид – связанный или прямой билирубин. Далее, попадая в желчные протоки, а потом в кишечник билирубин ферментативно превращается в свободный билирубин. Часть билирубина из желчи попадает снова в кровь. Таким образом, в крови сосуществуют свободный билирубин (около 80 %) и связанный билирубин (оставшиеся 20 %).

В кишечнике билирубин превращается в мезобилирубин и уробилиноген. Часть уробилиногена попадает в печень, при здоровом функционировании печени мезобилирубин и уробилиноген не попадают в кровь, а задерживаются в гепатоцитах. Оставшиеся в кишечнике метаболиты превращаются в стеркобилиноген. Производные билирубина и он сам являются пигментами, окрашивая продукты выделения, а также при патологиях печени возникающая желтуха связана с нарушениями метаболизма билирубина.

Основные факторы, влияющие на метаболизм билирубина

Превращения предшественников билирубина осуществляется такими ферментами как гемоксигеназа, биливердинредуктаза,

Печеночная УДП-глюкуронозилтрансфераза-1 UGT1A1, полипептид, транспортирующий органические анионы и белки множественной лекарственной устойчивости регулируют уровни билирубина в сыворотке крови путем связывания и транспортировки билирубина. Кишечные бактерии также контролируют уровень билирубина.

Важные свойства билирубина

Высокие уровни билирубина коррелируют со сниженными рисками сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. При высоких концентрациях билирубина наблюдаются улучшение функции эндотелия, уменьшение маркеров окислительного стресса. Билирубин ингибирует прогрессирование атеросклероза, участвуя в регуляции воспаления сосудов. На основании этого предполагается, что билирубин может быть потенциальной мишенью для терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Например, можно увеличивать искусственно его концентрацию используя ингибиторы UGT1A1 .
У людей с повышенными показателями билирубина может наблюдаться избыток веса и ожирение. Это можно объяснить воздействием билирубина на рецептор PPARα, который является фактором транскрипции в печени, почках, жировой ткани, сердце, мышцах .
Оксид азота – газ, в организме высвобождается клетками эндотелия, является вазоактивным агентом, то есть влияет на тонус и диаметр просвета кровеносных сосудов. При недостаточности эндотелия биодоступность оксида азота уменьшается, увеличивается количество активных форм кислорода. Билирубин в свою очередь дезактивирует активные формы кислорода. Также билирубин ингибирует активность НАДФН-оксидазы

Таким образом и объясняются антиоксидантные свойства билирубина .
Важно отметить, что повышенный уровень билирубина негативно связан с рисками развития диабета второго типа.

Почему бывают отклонения от нормы?

У более чем половины доношенных и у четырех из пяти недоношенных малышей наблюдается желтуха новорожденных. Ее отмечают не только по показателям билирубина, но и по внешним проявлениям — характерному оттенку кожи и слизистых из-за скопления билирубина.

Причин две: физиологическая и патологическая желтуха.

• Самая частая желтушка новорожденных — физиологическая. Это преходящее состояние, которое самостоятельно исчезает через 10-15 дней после появления на свет. Желтизна отмечается только на верхней половине тела, не спускаясь ниже животика, появляется она на 2-3 день, максимум достигается на 4-5 сутки. Цвет мочи и кала не изменяется, печень не затронута, малыш чувствует себя нормально (в редких случаях отмечается небольшая вялость и сонливость).
• При патологических причинах желтухи определяют этиологию состояния: нарушения работы печени, повышенный гемолиз эритроцитов, патологии выведения желчи, внутриутробные инфекции, наследственные или врожденные патологии и т. д.

При необходимости детям проводят дополнительные анализы крови на фракции билирубина, исследуют мочу, кровь на гормоны, проводят УЗИ и т. д.

Но пока идут поиски причины, основные методы терапии назначаются всем детям — как с физиологической, так и с патологической желтухой. Показано грудное вскармливание — молоко помогает быстрее разрушать и выводить билирубин, возможно допаивание, применение энтеросорбентов и методы фототерапии («синяя лампа»).

Согласно исследованиям мировых и российских ученых, фототерапия — эффективный метод физиологической и конъюгационной желтухи, при иных видах она также показана для облегчения симптомов и состояния малыша.

Использованы фотоматериалы Shutterstock

Как понизить билирубин

Чтобы снизить билирубин в крови, прежде всего, необходимо установить первопричину его повышения. В противном случае, он будет и далее повышаться, ведь гипербилирубинемия является не отдельным заболеванием, а одним из симптомов болезни.

В частности, если виноват застой желчи, достаточно устранить препятствие, например, удалить камень в желчном пузыре или провести курс лечения препаратами, улучшающими желчеотделение. При вирусных гепатитах потребуется антивирусное лечение, при гемолитической анемии — средства, предупреждающие повышенный распад эритроцитов. Если же причина связана с интоксикацией организма, поможет прием адсорбентов, связывающих токсичные вещества и гетапротекторов, служащих для защиты печени.

Кроме того, для снижения показателя фермента в крови, необходимо максимально разгрузить печень и желчный пузырь, изменив свой рацион в сторону здорового питания. Из меню следует исключить острые, копченые и жареные блюда, газированные напитки, алкоголь, крепкий чай, сладости. Отдавайте предпочтение свежим, отварным и запеченным продуктам, особенно овощам – это поможет устранить причины запоров, восстановит полезную микрофлору и обеспечит быстрый вывод токсинов из кишечника.

Чтобы не нарушать работу пищеварительного тракта, питайтесь часто, но понемногу, не переедайте и не допускайте длительных перерывов между приемами пищи. Кроме того, в острый период запрещены голодные диеты для похудения, показано соблюдение лечебной диеты при желчекаменной болезни.

Для постановки правильного диагноза нужно знать, как правильно подготовиться к сдаче анализов. Кровь берется из вены утром натощак, не рекомендуется принимать пищу и пить кофе (кофеин снижает уровень билирубина) в течение 8 часов до процедуры, иначе результаты исследования могут быть недостоверны.

В предшествующие сдаче крови сутки откажитесь от жирной пищи (чтобы не перегружать печень) и от чрезмерных физических нагрузок, провоцирующих боль в правом подреберье. Для получения точных показателей, иногда требуется предварительная отмена (сроком до 2-х недель) некоторых лекарств, в частности витамина С и противоэпилептических препаратов.

Если исследование проведено правильно и показало уровень фермента значительно ниже нормы, это также должно насторожить. Причины низкого билирубина недостаточно изучены, ведь, чаще всего, люди страдают от повышенного содержания фермента, а не от пониженного. Однако, согласно некоторым медицинским исследованиям, установлена прямая связь между между его пониженным уровнем и заболеванием ишемической болезнью сердца, то есть риск инфарктов и инсультов гораздо ниже при высоком билирубине, чем при низком.

В заключение хочется отметить, что высокий уровень билирубина требует внимательного отношения и строгого контроля, так как он крайне токсичен для центральной нервной системы и вызывает множество недомоганий – стойкие головные боли, упадок сил, урежение пульса (брадикардия). Поэтому, лучший способ избежать интоксикации головного мозга и всего организма – при первых же симптомах обратиться за помощью к врачу.

Опубликовано: webapteka.by 11 июля 2014

Повышенный билирубин в крови

Увеличенное содержание пигмента говорит об излишнем распаде эритроцитов или нарушенном синтезе в печени. Часто желтуха наблюдается при заболеваниях желчного пузыря или выводящих путей (камни, сужение общего протока, рак поджелудочной железы и др.). Врач назначает дополнительные исследования для мониторинга состояния органов и рекомендует лечение.

Вовремя оказанная медицинская помощь помогает сохранить жизнь и здоровье.

Проблемы с печенью

Повышенные показатели свободного билирубина в крови часто бывают связаны с нарушением работы органа. Анализ позволяет провести диагностику и своевременно назначить нужное лечение. У взрослых высокий уровень бывает при нарушениях целостности селезенки и печени, гепатитах, холецистите, циррозе и др.

Безвредной причиной является Синдром Жильбера. Это генетическое отклонение характеризуется дефицитом фермента, расщепляющего пигмент.

Заболевания крови

Высокий билирубин может быть вызван быстрым разрушением эритроцитов. Ферменты не справляются в полной мере с выведением пигмента. Преждевременный распад красных телец называется гемолизом. Он происходит на фоне аутоиммунных заболеваний, генетических дефектов. Токсическое воздействие лекарств или инфекции также изменяют показания анализов.

Переливание крови – еще одна причина высокого пигмента. Иммунная система атакует инородный материал.

Младенческая желтушка

Повышенная пигментация у новорожденных возникает при нормальном метаболизме билирубина. В таких случаях кровь у ребенка проверяется несколько раз в первые дни жизни, чтобы исключить заболевания печени. Появление желтухи возможно при эритробластозе плода (несовместимость групп матери и малыша), которое не требует лечения.

Недоношенность и тяжелые роды могут быть причиной повышения пигмента.

Билирубин и острая и хроническая печеночная недостаточность (гепатаргия)

Печеночная недостаточность возникает при выраженных изменениях паренхимы печени (фиброзных, дистрофических или некротических). В зависимости от быстроты возникновения, различают острую и хроническую ее формы.

При гепатаргии резко снижается дезинтоксикационная функция печени, из-за чего эндотоксины, которые должны были быть выведены,  проникают в кровь и вызывают отравление организма. В крови билирубин прямой и общий повышается до критических цифр (260–350 мкмоль/л), что вызывает поражение ЦНС. Смертность составляет 50–80%. Печеночная недостаточность бывает острой  и хронической. Выявляют степень опасности через анализы на билирубин.

Причины возникновения гепатаргии

• Состояние часто является следствием развития вирусных гепатитов и цирроза печени. В этом случае характерно наличие медленно прогрессирующей гепатаргии. Гепатит и цирроз долгое время могут протекать бессимптомно, и норма прямого билирубина в крови может не превышаться длительное время;
• Иногда причина — инфицирование человека вирусами Эпштейна-Барра,  герпеса, аденовирусом, и др. При заражении цитомегаловирусом женщины, происходит внутриутробное инфицирование плода и его гибель. В этом случае билирубин общий повышен при беременности.
• Самая частая причина этого состояния – это воздействие ядов и медикаментов. В некоторых случаях отравление происходит из-за применения лекарств в неверной дозировке, а иногда является следствием неудавшегося суицида. В данном случае процесс развивается остро и сопровождается тошнотой, рвотой, геморрагическим синдромом, «печеночным» запахом изо рта, нервно-психическими расстройствами, повышенным билирубином общим в крови.
• Очень часто это состояние связано с наличием в организме злокачественных опухолей. В печени может находиться как основной очаг, так и наблюдаться метастазирование в данный орган. При раке симптомы нарастают постепенно, сопровождаясь выраженной желтухой, тошнотой, рвотой и кахексией. В начале развития опухолевого процесса может быть нормальный уровень билирубина – 7–18% но постепенно его концентрация в крови нарастает и он начинает превышать норму в 10–15 раз.
• Еще одна причина возникновения печеночной недостаточности – это злоупотребление алкоголем и наркотиками. В данном случае, процесс может протекать как быстро, так и медленно, все зависит от конкретного варианта «пристрастия». Однако, со временем, все равно повышенный билирубин норму превышает многократно.

Симптомы гепатаргии

При данной патологии постепенно нарастают; желтуха, отеки похудание, лихорадка, телеангиэктазии, и тупые боли в животе. На теле появляются «печеночные знаки»: пальмарная эритема, кровоизлияния, звездочки Чистовича, варикозное расширение вен живота в виде «головы медузы».

В дальнейшем к ним присоединяются: тяжелый запах изо рта, невроз, апатия, неустойчивое эмоциональное состояние. Могут наблюдаться невнятность речи, нарушения письма, тремор пальцев рук, нарушение координации. Анализ общий крови и биохимия показывают  значительные отклонения от нормы.

При дальнейшем прогрессировании недостаточности возникает печеночная кома. Ее предвестниками являются: сонливость, вялость, ригидность скелетной мускулатуры спутанность сознания, мышечные подергивания, судороги, неконтролируемое мочеиспускание. В крови наблюдаются очень высокие показатели печеночных проб, Анализ крови на билирубин общий может показывать до 500 мкмоль/л. Больные, впав в кому, погибают.

Чтобы не стать жертвами этого заболевания, нужно беречь свою печень, следить за состоянием здоровья, периодически сдавать анализы и, если биохимия «плохая» и билирубин общий повышен, причины этого явления нужно выяснять. Не стоит заниматься самолечением, ведь только врач, точно знает, какой должен быть билирубин и другие показатели крови.

Патологии процесса переработки и выведения как причины высокого билирубина

Нарушения процесса метаболизма и выведения из организма билирубина являются одним из факторов, способствующих постоянному росту его концентрации. Среди заболеваний и патологий выделяют группу наследственных желтух, обусловленных генетическими аномалиями, и приобретенных, возникающих как осложнения болезней.

Повышение билирубина при наследственных желтухах

Печеночный этап переработки состоит из конъюгации свободного билирубина, транспорта и удаления. Нарушения данного процесса могут быть связаны с генетическими патологиями при следующих заболеваниях:

• синдром Жильбера – наиболее распространенная патология, обусловленная ферментной недостаточностью, препятствующей конъюгации билирубина в печеночной клетке. Данная форма гипербилирубинемии считается наиболее легко протекающей, может иметь бессимптомное течение с эпизодами обострения на фоне стрессовых ситуаций, болезней, травм, избыточной нагрузки на печень (злоупотреблении алкоголем, жирной, острой пищей и т. п.). Частота возникновения в популяции зависит от региона: так, у населения Европы синдром Жильбера регистрируется у 3-5 человек из 100, в странах африканского континента этот показатель достигает почти 40%. Прогноз заболевания благоприятный, при соблюдении правил профилактики обострения терапия не требуется;
• синдром Криглера-Найяра;
• синдром Дабина-Джонсона.

Приобретенная желтуха

Приобретенная желтуха относится к наиболее частым видам желтушного симптомокомплекса. Выделяют надпеченочную желтуху, при которой избыток билирубина не может быть переработан печенью, и печеночную или паренхиматозную желтуху.

При паренхиматозной желтухе повреждения паренхимы и желчных протоков приводят к нарушениям захвата, связывания и выведения билирубина, и его обратному поступлению в сыворотку крови при застое желчи. Данная патология сопровождается повышенным прямым билирубином в крови. Почему возникает печеночная желтуха?

Наиболее распространенные причины развития печеночной желтухи – заболевания печени. Среди них выделяют цирроз печени и гепатиты различной этиологии.

Цирроз печени может быть следствием различных болезней, а также алкогольной зависимости и иных токсических воздействий на организм. Это состояние печени, при котором происходит изменение ее тканей, нарушение гистоархитектоники паренхимы. Нормальная печеночная ткань замещается соединительной, нарушается кровоснабжение, транспортировка желчи через капилляры. Данные процессы развиваются вследствие повреждения или гибели клеток печени.

При замещении печеночной ткани соединительной орган не способен полноценно функционировать, в том числе и выполнять функцию по конъюгации и экскреции билирубина. Наиболее часто циррозы развиваются на последних стадиях гепатита, а также при выраженном алкоголизме.

В клиническую картину цирроза входят паренхиматозная желтуха с характерными дополнительными проявлениями: увеличенные объемы печени, селезенки, выраженный кожный зуд, асциты брюшной полости, варикозные изменения в венах пищевода, кишечника.

Печеночная недостаточность при прогрессирующем циррозе сопровождается поражением тканей головного мозга, пониженной коагуляции крови, внутренними кровоизлияниями и обширными кровотечениями.

Гепатит как заболевание, сопровождающееся печеночной желтухой, может иметь разнообразную этиологию. Воспалительный процесс в печени при гепатите может быть следствием вирусной инфекции, аутоиммунного заболевания, токсического поражения или алкогольного отравления.

Выделяют острую и хроническую стадию гепатита. Среди острых наиболее распространен инфекционный гепатит, вызываемый различными вирусами гепатита. К общим симптомам инфекционных гепатитов относят:

• картину общей интоксикации организма: тошноту, головные боли, повышение температуры и т. п.;
• боли в мышцах, суставах;
• болевые ощущения в области правого подреберья при пальпации или возникающие самопроизвольно;
• желтизна склер, кожных покровов различной степени выраженности;
• изменения окраски каловых масс, мочи;
• характерное изменение картины крови, выявляемое при лабораторной диагностике.

Прогрессирование заболевания может сопровождаться переходом в хроническую стадию, перерождением тканей печени, поражением тканей головного мозга (печеночная энцефалопатия), сочетанием печеночной и почечной недостаточностей, угрожающим летальным исходом.

Диагностика синдрома Жильбера

Лабораторные исследования:

1. Общеклинические анализы:

1. клинический анализ крови (сдаётся обязательно) — иногда регистрируется повышение уровня гемоглобина или снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения);
2. общий анализ мочи и кала — снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования прямого (связанного) билирубина в клетках печени и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике;
3. уровень билирубина в крови — уровень общего билирубина повышается;
4. анализ кала на стеркобилин — отрицательный.

2. Биохимия крови:

1. ферменты крови (АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) — обычно находятся в пределах нормы или незначительно повышены, но могут сопровождаться системным изолированным повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ);
2. белки сыворотки крови и их фракции — возможно увеличение концентрации общего белка и нарушение нормального соотношения фракций белков крови (диспротеинемия);
3. протромбиновое время — находится в пределах нормы;
4. маркеры вирусов гепатита В, С, D — не выявляются.

Инструментальные и другие методы диагностики:

1. УЗИ органов брюшной полости — выполняется с целью дифференциальной диагностики, так как у взрослых при синдроме Жильбера нет специфических УЗИ-признаков:

• паренхима печени в норме;
• камни в желчном пузыре и его протоках отсутствуют.

При диагностике заболевания у детей можно пользоваться методикой определения печёночно-селезёночного индекса по данным УЗИ. Чувствительность и специфичность метода согласно результатам исследования достигает 100 % .

2. Пункция печени с морфологической оценкой полученного биологического материала — осуществляется только при подозрении на другие патологии. Она позволяет исключить такие заболевания, как хронический гепатит и цирроз печени.

Отличительными показателями синдрома Жильбера в таком случае будут изменения структуры печени:

• жировая дистрофия печёночных клеток;
• накопление желтовато-коричневого пигмента в гепатоцитах.

3. Функциональные пробы — относятся к дополнительным методам диагностики, которые просто выполнить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях:

• проба с голоданием — пациент в течение 48 часов употребляет пищу с энергетической ценностью 400 ккал в сутки, после чего определяется билирубин сыворотки крови до пробы утром натощак и спустя 48 часов, проба считается положительной при повышении билирубина на 50-100 %;
• никотиновая проба — внутривенно вводят 40 мг никотиновой кислоты, при этом в случае наличия синдрома резко повышается уровень билирубина в крови;
• рифампинциновая проба — введение 900 мг рифампицина, при наличии синдрома резко повышается уровень билирубина в крови;
• фенобарбиталовая проба — назначение фенобарбитала в дозе 3 мг/кг в сутки в течение 5 дней приводит к снижению уровня билирубина в крови.

4. Молекулярные методы диагностики (более современные) — исследование ДНК гена, кодирующего УДФГТ, и определение мутантного генотипа А(ТА)7ТАА в промоторе гена UGТ1А1 .

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера заключается в исключении таких заболеваний, как вирусный и хронический гепатит, механическая и гемолитическая желтуха, синдром Криглера — Найяра, синдром Дабина — Джонсона и синдром Ротора.

От всех патологий синдром Жильбера отличает один характерный признак — повышение свободного билирубина, не связанного с гемолизом, передающееся по наследству (от родителей к детям).

Исключить вирусный гепатит позволяет отсутствие маркеров вирусов гепатитов В, С и дельта в сыворотке крови. Для исключения хронического гепатита при слабовыраженной клинической активности необходима пункция печени.

Чтобы исключить механическую желтуху необходимо провести УЗИ, ЭГДС, КТ и ряд других исследований. На наличие желтухи будет указывать повышение прямого билирубина, выявление опухоли, наличие камней в организме, а также сужение желчевыводящих путей и поджелудочной железы.

Основные критерии дифференциальной диагностики синдрома Жильбера:

• боли в правом подреберье — редко, но если есть, то ноющие;
• ощущение кожного зуда — отсутствует;
• увеличение печени — характерно, но незначительно;
• увеличение селезёнки — отсутствует;
• увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови — в большей степени непрямого (свободного);
• билирубинурия (избыток билирубина в моче) — отсутствует;
• повышение копропорфиринов в моче — отсутствует;
• активность глюкуронилтрансферазы — снижение;
• бромсульфалеиновая проба — обычно в норме, но иногда наблюдается незначительное снижение клиренса;
• холецистография — в норме;
• биопсия печени — в норме или наблюдается отложение липофусцина в клетках печени и жировая дистрофия.