Нитроглицерин (nitroglycerin)

Токсичность нитроглицерина

Нитроглицерин высокотоксичен. Токсичность нитроглицерина объясняется тем, что он легко и быстро всасывается через кожу и слизистые оболочки (в особенности этому способствует слизистая ротовой полости, дыхательных путей и лёгких) в кровь.
Токсичной дозой для человека считается 25—50 мг.
Доза в 50—75 мг вызывает сильное отравление: происходит понижение АД, появляется сильная головная боль, головокружение, покраснение лица, сильное жжение в горле и под «ложечкой», возможна одышка, обморок, нередко наблюдается тошнота, рвота, колики, светобоязнь, недолговременные и проходящие расстройства зрения, параличи (особенно глазных мышц), шум в ушах, биение артерий, замедление пульса, синюшность, похолодание конечностей. Хроническое действие нитроглицерина (хроническое отравление организма нитроглицерином наблюдалось у работников, производящих динамит), вдыхание, а также приём внутрь больших доз (100—150 мг/кг) может привести к летальному исходу. LD₁₀₀ для человека составляет 210 мг/кг, смерть наступает в течение 2 минут.
Нитроглицерин также может вызывать сильное раздражение кожи. У работающих с динамитом развиваются упорные язвы под ногтями и на концах пальцев, высыпания на подошвах и между пальцами рук, сухость кожи и трещины. Втирание в кожу 1 капли нитроглицерина вызвало общее отравление, длившееся 10 часов. ПДК для рабочей зоны составляет 2 мг/м3.

Фармакологическое действие

Венодилатирующее средство из группы нитратов. Нитраты способны высвобождать из своей молекулы оксид азота(II), являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором — медиатором прямой активации гуанилатциклазы. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных волокон (преимущественно венул и вен). Оказывает антиангинальное и спазмолитическое действие, расслабляет гладкую мускулатуру сосудистых стенок, бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, мочеточников. При внутривенном введении вызывает быстрое уменьшение преднагрузки на сердце за счёт расширения периферических вен. Уменьшает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в «малом» круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких, снижает постнагрузку, потребность миокарда в кислороде (за счёт снижения преднагрузки, постнагрузки и напряжения стенок желудочков в связи с уменьшением объёма сердца). Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Оказывает центральное тормозящее влияние на симпатический тонус сосудов, угнетая сосудистый компонент формирования болевого синдрома. Вызывает расширение церебральных сосудов, чем объясняется головная боль при его применении. При длительном или частом применении нитратов пролонгированного действия наблюдается развитие толерантности к препарату (ослабление терапевтического эффекта). После перерыва чувствительность восстанавливается. С целью предотвращения возникновения толерантности рекомендуется соблюдать ежедневный, предпочтительно ночной «безнитратный интервал» в течение 8-12 ч. У большинства пациентов такая терапия является более эффективной, чем непрерывное лечение. При использовании в сублингвальных и буккальных формах приступ стенокардии устраняется через 1,5 мин, гемодинамический и антиангинальный эффект сохраняются до 30 мин и 5 ч соответственно. При нанесении мази антиангинальный эффект наблюдается через 15-60 мин и продолжается 3-4 ч. В таблетках ретард может предотвращать развитие приступов. После приема внутрь нитроглицерин в тонком кишечнике постепенно выделяется из капсулы и всасывается; действие наступает через 30-60 мин после приема и длится 4-6 ч (в течение этого периода в печени происходит его превращение в неактивные метаболиты). Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) представляет собой плоскую многослойную систему, обеспечивающую после прикрепления пластыря на кожу непрерывное высвобождение нитроглицерина через проницаемую мембрану, регулирующую скорость его высвобождения из резервуара с лекарственным средством. Активное вещество постепенно проникает в кровеносные сосуды кожи, что обеспечивает его циркуляцию в системе кровообращения в относительно постоянных концентрациях в течение рекомендуемого для аппликации периода времени. Через 12 ч ТТС высвобождает 10 % первоначального содержания нитроглицерина. Поскольку из ТТС на каждый см² поверхности постоянно высвобождается одинаковое количество нитроглицерина, получаемая больным доза зависит исключительно от размера контактной поверхности системы. Непрерывную терапию ТТС можно проводить тем пациентам, у которых клинический эффект препарата в течение длительного периода времени практически не меняется. Эффект при использовании ТТС наступает через 0,5-3 ч и сохраняется до 8-10 ч.

Показания и противопоказания к применению нитроглицерина у взрослых и пожилых

Большинство людей в возрасте старше 55 лет знают, от чего помогает нитроглицерин, а также показания и противопоказания к использованию этого лекарственного средства. Этот вазодилататор используется для лечения сердечнососудистой патологии c 1879 года, несмотря на попытки разработки более эффективных аналогов. Показания к выбору этого лекарства чаще всего связаны с развитием ишемической болезни сердца, нарушений работы сердца и трещиной заднего прохода. Одним из самых выраженных проявлений этих патологий является выраженный болевой синдром.

Эффект нитроглицерина при приступе стенокардии и других нарушениях обусловлен ликвидацией спазма мягкой мускулатуры (как периферических сосудов, так и в области заднего прохода), однако дозировки и способы доставки должны определяться в соответствии с конкретной ситуацией. Вне зависимости от чего помогает нитроглицерин и несмотря на относительную безопасность, перед началом приема следует обязательно проконсультироваться с врачом. Это связано с тем, что к побочному действию нитроглицерина иногда относится развитие неприятных симптомов, способных ухудшить состояние пациента.

Наиболее часто использование нитратов связано с приступами стенокардии – состояниями, когда человек испытывает боли за грудиной на фоне недостаточного кровоснабжения сердечной мышцы. Согласно результатам научного исследования, проведенного в 2010 году учеными из Университета Калифорнии, 1 из 5 смертей среди людей пожилого возраста ассоциирована с патологией коронарных сосудов, обеспечивающих нормальное кровоснабжение сердечной мускулатуры.

В настоящее время лечение патологии сосудов сердца включает в себя:

• Изменение образа жизни (исключение факторов риска);
• Прием медикаментозной терапии;
• Хирургическое лечение (аортокоронарное шунтирование, стентирование).

Благодаря тому, что эффект от действия нитроглицерина наступает через короткий промежуток времени, использование этого вазодилататора чаще всего направлено на прекращение приступа неприятных симптомов. Однако, вне зависимости от того, как принимать нитроглицерин, к нему начинает развиваться привыкание, что приводит к необходимости изменения схемы приема.

Прием этого вазодилататора противопоказан при:

Фармакокинетика

Быстро и полно абсорбируется с поверхности слизистых оболочек и через кожу. При приеме внутрь биодоступность составляет не более 10 % по сравнению с нитроглицерином, вводимым сублингвально (эффект «первого прохождения» через печень). При сублингвальном, буккальном и внутривенном введении исключается «первичная» печеночная деградация — нитроглицерин сразу попадает в системный кровоток. При сублингвальном приеме в дозе 0,5 мг биодоступность — 100 %, TCmax — 5 мин. Имеет очень большой объём распределения. Связь с белками плазмы — 60 %. Быстро метаболизируется при участии нитратредуктазы, с образованием ди- и мононитратов (активен только изосорбид-5-мононитрат), конечный метаболит — глицерин. Выводится почками в виде метаболитов. Общий клиренс составляет 25-30 л/мин, а T1/2 — 4-5 мин. При внутривенном введении T1/2 — 1-3 мин, общий клиренс — 30-78 л/мин. Через 2 ч после аппликации одного пластыря ТТС достигается та концентрация нитроглицерина в плазме, которая сохраняется в течение рекомендованного периода применения. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от площади контактной поверхности ТТС и практически не зависит от места аппликации пластыря (кожа груди, плеча или живота). Повторные аппликации ТТС не приводят к кумуляции нитроглицерина. Активное вещество быстро метаболизируется в печени глутатионредуктазой, воздействующей на органические нитраты. Кроме того, в эритроцитах происходит метаболизм нитроглицерина с помощью ферментативных реакций, происходящих при участии сульфгидрильных радикалов, а также при взаимодействии с восстановленным Hb. Благодаря короткому T1/2 в течение первого часа после удаления ТТС концентрация нитроглицерина в плазме падает ниже пределов обнаружения.

Клинические исследования

В 2000 году в Великобритании проводилась оценка эффективности местного применения 0,5 % мази нитроглицерина для лечения хронических трещин заднего прохода (K60.1). По результатам исследования было установлено, что 6-недельный курс терапии приводит к излечению трещин заднего прохода с 73-процентной вероятностью успешного исхода. При этом за 6 месяцев последующего наблюдения обследуемых не было выявлено случаев рецидива заболевания. Вместе с тем, лечение сопровождалось значительной долей побочных эффектов в виде головных болей (84 %) и, отчасти как следствие этого, — недостаточной точностью соблюдения пациентами медицинских предписаний.

Для чего применяется нитроглицерин

То, для чего применяется нитроглицерин сегодня, существенно отличается от целей первоначального использования этого вещества в середине XIX века. Впервые нитроглицерин был синтезирован в 1847 химиком Асканио Собреро, когда получил название «пироглицерин» из-за своих характеристик, что позволяло его использовать как компонент взрывчатки. Однако, в связи с большим количеством несчастных случаев, в том числе смертью младшего брата Альфреда Нобеля в Швейцарии в 1864 году, это вещество было запрещено для промышленного использования в жидкой — нестабильной, форме и стало основной для создания динамита.

Лекарственные формы

По состоянию на июль 2008 года, в России зарегистрированы следующие лекарственные формы нитроглицерина:

Также зарегистрировано одно нитроглицерин-содержащее комбинированное лекарственное средство под торговой маркой «Карниланд». Оно выпускается в форме подъязычных капель и имеет состав (по МНН): валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка+ландыша травы настойка+нитроглицерин+левоментола раствор в ментил изовалерате.

Особые указания

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности следует применять только при условии тщательного наблюдения за больным. Для предотвращения учащения приступов стенокардии следует избегать резкой отмены. Перед проведением кардиоверсии или дефибрилляции ТТС необходимо удалить. При применении ТТС для купирования возникшего приступа стенокардии следует дополнительно применять быстродействующие нитраты. Пластырь нельзя наклеивать на волосистую поверхность кожи. Пленки для наклеивания на десну для профилактики приступов рекомендуется использовать прерывисто, то есть непосредственно перед ожидаемой физической нагрузкой. В случае купирования приступа и прекращения физической нагрузки до полного рассасывания пленки, рекомендуется удалить её из полости рта. Если пленка в полости рта набухает, но не рассасывается, это может указывать на окончание срока годности препарата. При наклеивании пленки не рекомендуется одновременный прием этанола. Для профилактики нежелательного снижения артериального давления следует индивидуально и методически правильно (см. выше) подбирать скорость введения препарата. Снижение артериального давления может наблюдаться не только в период подбора скорости введения нитроглицерина, но и позднее, на фоне первоначально стабилизировавшегося артериального давления . Поэтому контроль за артериальным давлением необходимо проводить не реже 3-4 раз в час на протяжении всего времени инфузии нитроглицерина. Пациентам, проходившим ранее лечение органическими нитратами (динитратом изосорбида , изосорбид-5-мононитратом), для получения желаемого гемодинамического эффекта может потребоваться более высокая доза. На фоне приема нитроглицерина возможно значительное снижение артериального давления и появление головокружения при резком переходе в вертикальное положение из положения «лежа» или «сидя», при употреблении этанола, выполнении физических упражнений и жаркой погоде, а также усиление стенокардии при резком снижении артериального давления, ишемия, вплоть до инфаркта миокарда и внезапной смерти (парадоксальные нитратные реакции). При частом приеме (без свободных от применения) интервалов может развиться привыкание, требующее повышения дозировки. Пациентам, получавшим органические нитраты (динитрат изосорбида, мононитрат изосорбида), могут потребоваться более высокие дозы. Выраженность головной боли на фоне приема нитроглицерина может быть уменьшена снижением его дозы и/или одновременным приемом ментолсодержащих лекарственных средств. Если нечеткость зрения или сухость во рту сохраняется или выражена сильно, лечение должно быть прекращено. Некоторые растворы для внутривенного введения содержат декстрозу, что необходимо учитывать при использовании у больных сахарным диабетом

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.